ACIMod

Научно-истраживачки и развојни пројекат Републике Србије и Народне Републике Кине

Назив пројекта: Повећање ефикасности имунотерапије карцинома комбинацијом CAR-T ћелија или PD-1/PD-L1 инхибитора са имуномодулаторима/Improving anti-cancer immunotherapy efficacy of CAR-T cells or PD-1/PD-L1 imhibitors by combining immune modulators (ACIMod)

Евиденциони број и фонд: 451-03-1203/2021-09 (Министарство просвете, науке и технолошког развоја Републике Србије у оквиру међународне сарадње са Народном Републиком Кином)

Буџет: 400 хиљада долара

Руководиоци пројекта: ванр. проф. др Данијела Ђукић-Ћосић (Катедра за токсикологију „Академик Данило Солдатовић“, Фармацеутски факултет Универзитета у Београду) и Prof. Dr. Li Yang (First Affiliated Hospital of Zhengzhou University)

Реализатори пројекта: Фармацеутски факултет Универзитета у Београду и Институт за молекуларну генетику и генетичко инжењерство, Универзитет у Београду (Београд, Србија)/First Affiliated Hospital of Zhengzhou University (Џенгџоу, Кина)

Трајање пројекта: три године, од 1. јула 2021. године до 30. јуна 2024. године

Чланови тима у Републици Србији: проф. др Биљана Антонијевић, проф. др Зорица Булат, ванр. проф. Маријана Ћурчић, ванр. проф. др Александра Буха Ђорђевић, асистент са докторатом др Евица Антонијевић Миљаковић, истраживач-приправник маг. фарм. Драгица Божић, истраживач-приправник маг. фарм. Катарина Живанчевић, истраживач сарадник маг. фарм. Катарина Баралић, истраживач сарадник маг. фарм. Драгана Јаворац, истраживач-приправник маг. фарм. Лука Манић, истраживач-приправник маг. фарм. Лазар Граховац, истраживач-приправник маг. фарм. Ђурђица Марић (Катедра за токсикологију “Академик Данило Солдатовић”, Фармацеутски факултет Универзитета у Београду) и виши научни сарадник др Александар Павић и истраживач-приправник маст. биол. Наташа Радаковић (Институт за молекуларну генетику и генетичко инжењерство, Универзитет у Београду.

Чланови тима у Народној Републици Кини: Dr. Jinyan Liu, Dr. Zhen Zhang, Dr. Dan Wang, Dr. Guohui Qin

Учесници

1. Клиника за дигестивну хирургију, Прва хируршка клиника, Универзитетски клинички центар Србије, академик проф. др Зоран Кривокапић
2. Институт за онкологију и радиологију Србије, др сци. мед. Татјана Срдић Рајић
3. Удружење токсиколога Србије, проф. др Петар Булат
4. AbelaPharm д.о.о, др сци. мед. спец. Давор Корчок

Опис пројекта и циљеви

Инциденца малигних обољења у свету је у сталном порасту и према проценама Светске здравствене организације у предстојећим годинама могле би постати водећи узрок смртности. Иако се у последње време бележи значајан успех у лечењу пацијената оболелих од малигних болести применом биолошких лекова (PD-1/PD-L1 инхибитора и CAR-T ћелија), имунотерапија захтева велике трошкове лечења, а може имати и непредвидиве ишоде. Стога постоји потреба за истраживањима погоднијих начина лечења, попут комбиновања имунотерапије са имуномодулаторима, како би се повећао антитуморски ефекат, терапија била успешнија, а тиме и добробит за пацијента већа. Претпоставља се да би имуномодулатори могли да умање или у потпуности неутралишу поремећаје имунског система који су присутни код пацијената оболелих од малигних болести, као и да побољшају његову функцију. Сулфорафан (SFN), изотиоцијанат пореклом из купусастог поврћа и посебна врста инактивисане бактерије Pseudomonas aeruginosa (PA-MSHA) препознати су као имуномодулатори са великим стимулативним потенцијалом имунског система, односно антитуморским ефектом. Свеобухватни приступ разумевању њихових утицаја на имунски систем и свих аспеката безбедне примене помоћи ће да се њихов терапијски потенцијал искористи у потпуности. Употреба SFN и/или PA-MSHA заједно са PD-1/PD-L1 инхибиторима или CAR-T ћелијама био би иновативни начин комбиновања имуномодулатора и доступних биолошких лекова. Велики потенцијал предложеног лечења огледа се у чињеници да би се тако подстакао имунитет домаћина, што би могло бити кључно за излечење малигног обољења. Стога, циљ пројекта је да се испита утицај појединачне и комбиноване примене имуномодулатора на побољшање ефикасности имунотерапије карцинома. Проучаваће се ефекти имуномодулатора и њихове безбедности н са следећим циљевима:

1. Откривање механизама којима имуномодулатори, SFN и PA-MSHA јачају имунски одговор;
2. Испитивање токсичности наведених имуномодулатора in silico, in vitro и in vivo ради безбедне примене;
3. Побољшање одговора пацијента на имунотерапију CAR-T ћелијама комбиновањем са имуномодулаторима: SFN и/или PA-MSHA
   Испитаће се директни утицај SFN и/или PA-MSHA на имунске и туморске ћелије различитим методама, док ће се њихова токсичност проучавати in vitro, као и in vivo на два експериментална модела – моделу зебрица и моделу пацова, где ће се benchmark приступ користити за израчунавање безбедне дозе примењених имуномодулатора.
   Утицај SFN и/или PA-MSHA на преживљавање CAR-T ћелија и антитуморску функцију испитаће се ин витро и ин виво. Подаци ће бити добијени анализом на моделима мишева генетски модификованим да спонтано развију тумор и у ксенографт моделу гастроинтестиналних тумора добијеним од пацијената, што би омогућило пренос нових стратегија лечења на човека.
   Народна Република Кина бележи значајна достигнућа у унапређењу лечења пацијената оболелих од малигних болести. Ширењем истраживачких оквира оба тима, сарадња ће допринети унапређењу знања комбиноване терапије карцинома имуномодулаторима са посебним освртом на њихову безбедну примену.